《金剛狼3》的背景設置在2029年，人類研究出一種能夠消滅變種人的基因，這種基因隨著食物傳遍全球，削弱了很多變種人的能力，變種人幾乎滅絕。
此后，世界上再也沒有新的變種人出世，金剛狼和X教授成了全世界僅存的最后兩名變種人，處境十分艱難。X教授老年癡呆，要是沒人照顧他真的只能坐在輪椅上等死了。
金剛狼也步入了暮年時期，他的自愈力一天天衰退，被當成武器的利爪都無法利落出鞘，昔日的超級英雄淪落到被街頭混混暴打的境地。
金剛狼一直在照顧并保護X教授，雖然X教授癡呆的厲害，他的能力還是那么強大，暴走的腦波曾經制造了著名的“韋斯特切斯特事件”，殺死了很多人類和變種人。
每當X教授無法控制自己時，金剛狼都要用藥物來壓制X教授。X教授一生致力于讓變種人與人類和平共處，老年的他卻變成了這樣，簡直令人心酸。