《長安十二時辰》是雙男主的設定，李泌和張小敬都是男主，在這部劇之前，易烊千璽也拍過好幾部古裝劇，比如《誅仙青云志》里的狐仙小七，還有《思美人》里的少年屈原，都給觀眾留下了深刻的印象。
雷佳音也是很有實力的演員，不過他大部分都是拍現代劇，類似于《我的前半生》那種都市劇，這一次他在《長安十二時辰》中的形象有些顛覆，很不一樣。
《長安十二時辰》中有不少大家熟悉的女演員，首先就是徐璐，在里面飾演古代四大美女之一楊玉環，她的造型很符合但是年代的風格。熱依扎飾演的檀琪，機敏過人，從她的劇照來看，還是很英姿颯爽的。王鶴潤，飾演聞染，香鋪老板的女兒，心思細膩，沉穩，在劇中很小女生。