古董鑒寶、懸疑探案類型的電視劇《古董局中局》，是根據知名作家馬伯庸的同名懸疑鑒寶類小說改編而來，講述了男主角許愿在和好友藥不然一起保護國寶的過程中，逐漸接觸到了一段塵封已久的往事。
在古董店店主許愿前半生30年的歲月中，他一直守著一間倒騰金石玉器的鋪子——四悔齋，過著即平凡又碌碌無為的生活。但是就在他30歲生日的當天，他的人生因為一件傳奇的國寶——武則天明堂玉佛頭，發生了巨大的改變。
其實這件國寶，曾經也改變過他的爺爺許一城和藥不然爺爺藥慎行的一生。兩位老人為了能夠保護住國寶不被侵略者奪走，聯手設計了一場局。并且在最后關頭成就了民族大義，欣然地慷慨赴死。
但是由于種種原因，這段真相被歷史的風沙所掩蓋，甚至，讓許愿的爺爺許一城，一生都背負上了漢奸的屈辱罵名。所幸在故事的最后，許愿成功的洗刷了爺爺的冤屈，并解開了這樁塵封已久的公案背后隱藏的真相。