《古董局中局2》是圍繞清明上河圖展開的。開始許愿一直想要找到老朝奉，找到這個陷害自己家人的造假分子。第一季的《古董局中局》因為老朝奉，許愿的爺爺變成了賣國賊被斬首，許愿的父親也因為追查老朝奉最后丟失了性命。這筆賬對許愿來說就是血海深仇。雖然他把佛頭案謎底揭示了，但是五脈也受到了很大的打擊。
老朝奉的勢力并沒有完全打垮，還有一套完整的產銷線路，還一直在造假。許愿在幫警察的一次吃現席的時候，從別人口中知道了老朝奉的消息。他想去尋找更多的消息，去找到老朝奉，而他的兄弟藥不然也和老朝奉有著千絲萬縷的聯系。
同時《清明上河圖》被傳出，故宮珍藏的那幅畫不是真跡。此時香港也出現了一幅《清明上河圖》，究竟哪副畫是真的？假的畫出現又有什么陰謀呢？這件事情還是和老朝奉有關嗎？老朝奉和要不然又是怎樣的關系？