《古董局中局》是主要延續了第一部鑒別出佛頭的真假后，許愿幫爺爺許一城還原了事情的真相。他和老朝奉的故事剛剛開始，他的兄弟藥不然是老佛爺的人。許愿一直追查著老朝奉的下落，他從一伙吃假酒席的販子嘴中知道了老朝奉的一個線索。
等他來到那個地方，線索已經被藥不然清理干凈。許愿失望的想要離開，恰好碰到了一個記者。許愿幫助了記者，記者把許愿當做偶像，邀請許愿和他一起去看老朝奉的造假工廠。許愿來到這個工廠后，才發現一切都是一場陰謀。
許愿從素姐口中知道故宮中清明上河圖可能是假的消息，香港也出現了一幅清明上河圖。素姐告訴了許愿了她的猜測，也指出了一些關于清明上河圖的質疑。素姐的眼睛看不見了，找尋真相的事情只能交給許愿。五脈出現信任危機，鑒定出來的故宮清明上河圖也收到了牽連，是一場陰謀，也是一次挑戰，許愿能完成五脈的使命嗎？