《最好的我們》講述了學渣耿耿和學霸余淮倆人成為同桌，共同成長的故事。耿耿運氣爆發考上了全省第一的振華中學，在第一天就和余淮結下梁子，但是命運的捉弄讓兩人在同一班級，成為同桌。
在學習生活中，兩人打打鬧鬧，放下以前的芥蒂，成為好朋友，互生情愫。在文理分科時，耿耿堅守“一直做同桌”的約定，棄文學理。
高考前夜，耿耿和余淮約定考完有話要說，但是沒想到余淮消失了，九年間耿耿一直在尋找余淮，但是余淮始終沒有出現。在醫院中，耿耿意外遇到了余淮，原來余淮高考失利，第二年的時候考上，之后母親被查出患有尿毒癥。
為了照顧母親，余淮放棄了去北京的機會，留在本地讀書，家里的日子也越來越差，余淮為了不拖累耿耿，選擇放棄耿耿，斷了和耿耿的聯系。
好在耿耿沒有放棄余淮，在第24集中，耿耿強吻余淮，向他表白，說出了本該在高考后就說的話，兩人最后還是決定在一起。